Blog for Thai Cancer Network

เนื่องจากโรคมะเร็งหลายโรคเป็นโรคที่รักษาให้มีชีวิตยืนยาวได้ แต่เนื่องจากผู้ป่วยมีชีวิตที่ยืนยาวนั่นเอง ทำให้มีผู้ป่วยจำนวนหนึ่งที่ไม่สามารถติดตามได้โดยทะเบียนมะเร็ง แม้แต่ทะเบียนมะเร็งในต่างประเทศที่มีระบบติดตามผู้ป่วยที่ดีอย่างในเครือข่าย SEER ของอเมริกา (SEER, 2005) หรือในเครือข่ายทะเบียนมะเร็งยุโรปโดยคณะทำงาน EUROPREVAL ซึ่งใช้ฐานข้อมูล EUROCARE-2 (Capocaccia et al, 2002; Micheli et al, 2002) ในการหาอัตราความชุกของโรคมะเร็ง จึงไม่สามารถใช้การนับจำนวนผู้ป่วยโดยตรงจากทะเบียนมะเร็งได้ด้วยสาเหตุสำคัญต่อไปนี้คือ 1. ผู้ป่วยมะเร็งในบางอวัยวะมีชีวิตยืนยาวเกินกว่าอายุดำเนินการของทะเบียนมะเร็ง ทำให้จำนวนสะสมของโรคมะเร็งนั้นยังไม่คงที่ 2. มีผู้ป่วยมะเร็งจำนวนหนึ่งที่ไม่สามารถติดตามสถานภาพชีวิตได้ จึงไม่ทราบว่าผู้ป่วยเสียชีวิตแล้วหรือยังมีชีวิตอยู่ ณ เวลาที่คำนวณอัตราความชุก 3. ผู้ที่รอดชีวิตอยู่ได้นาน มีโอกาสที่จะเป็นและเสียชีวิตจากโรคอื่นที่ไม่ใช่โรคมะเร็ง 4. มีผู้ป่วยจำนวนหนึ่งที่มีประวัติการเป็นมะเร็งจากมรณบัตรเท่านั้น 5. ผู้ป่วยมีการย้ายที่อยู่ระหว่างเป็นโรค 6. ผู้ป่วยบางรายเป็นมะเร็งมากกว่าหนึ่งตำแหน่ง และ 7. ความครบถ้วนของการเก็บจำนวนผู้ป่วย ดังนั้นการคำนวณอัตราความชุกโดยตรงจึงจะทำได้ในทะเบียนมะเร็งที่เก็บข้อมูลได้ครบถ้วนมาก ติดตามผู้ป่วยได้ทุกรายหรือเกือบทุกราย ผู้ป่วยไม่เคลื่อนย้าย และติดตามสถานะชีพของผู้ป่วยในทุกขณะเวลาเท่านั้น ซึ่งเป็นเงื่อนไขที่ไม่เป็นจริงในทะเบียนมะเร็งเกือบทั้งหมด

ในการคำนวณอัตราความชุกของโรคมะเร็งทำได้สองวิธี คือ 1. ความชุกสมบูรณ์ (complete prevalence) และ 2. ความชุกจำกัดช่วงเวลา (duration-limited prevalence) (SEER, 2005) ความชุกสมบูรณ ์คือความชุกที่คำนวณจากช่วงเวลาตั้งแต่เริ่มการวินิจฉัย ถึงวันที่คำนวณเป็นเวลายาวนานตลอดอายุขัยที่เป็นไปได้ของคน ส่วนความชุกจำกัดช่วงเวลา เป็นความชุกที่คำนวณจากผู้ที่วินิจฉัยโรคย้อนหลังจากวันคำนวณไปเท่ากับเวลาที่กำหนด เช่น 10 หรือ 20 ปีย้อนหลัง แต่เนื่องจากทะเบียนมะเร็งเกือบทั้งหมดในโลกไม่มีข้อมูลนานพอที่จะคำนวณความชุกสมบูรณ์ได้โดยตรง การจะคำนวณความชุกสมบูรณ์จึงต้องใช้วิธีการโมเดลทางสถิติเกือบทั้งสิ้น หรือเลี่ยงไปใช้การคำนวณความชุกจำกัดช่วงเวลา

ในที่นี้จะได้กล่าวถึงกลุ่มของวิธีการคำนวณอัตราความชุกเป็นสามกลุ่มคือ 1. วิธีคำนวณความชุกสมบูรณ์โดยวิธีตรง ซึ่งมีทะเบียนมะเร็งเพียงไม่กี่แห่งในโลกเท่านั้นที่ทำได้ แต่สมควรกล่าวไว้เป็นพื้นฐาน เพราะจะถูกใช้เป็นค่าอ้างอิงอยู่เสมอ 2. วิธีคำนวณแบบแจงนับ (counting method) ซึ่งจะได้ความชุกจำกัดช่วงเวลา และ 3. วิธีคำนวณโดยใช้โมเดลทางสถิติ (statistical modeling) ซึ่งส่วนใหญ่จะพยายามคาดประมาณอัตราความชุกสมบูรณ์

1. วิธีที่ง่ายที่สุดคือวิธีที่ใช้แต่เพียงการคาดประมาณผู้ที่คาดว่าจะมีชีวิตอยู่รอด ณ วันที่คำนวณคาดประมาณอัตราความชุก (Feldman et al, 1986) โดยใช้ข้อมูลโดยตรงภายในทะเบียนมะเร็ง (incidence case) แล้วตัดผู้ที่เสียชีวิตก่อนวันนั้นออกไปทั้งหมด แล้วรวมผู้ที่ทราบว่ายังมีชีวิตอยู่ เข้ากับผู้ที่คาดว่าจะมีชีวิตอยู่ในกรณีที่ไม่ทราบสถานะชีพ ณ วันที่จะหาอัตราความชุกนั้น จำนวนผู้ป่วยที่ขาดการติดตามแต่คาดว่ายังมีชีวิตอยู่คำนวณโดย

CP = sqrt(P_i) x P_i+1 x P_i+2 x … x P_j-1 x P_j

โดยที่ CP คือโอกาสที่ผู้ป่วยที่ขาดการติดตามยังมีชีวิตอยู่ ณ วันที่คำนวณอัตราความชุก และ P_i คือโอกาสที่ผู้ป่วยยังมีชีวิตอยู่ในปีแรกถ้าผู้ป่วยขาดการติดตาม P_i+1, … , P_j-1, P_jคือโอกาสที่ผู้ป่วยที่วินิจฉัยในปีก่อนหน้านั้นจะยังมีชีวิตอยู่จนถึงปีก่อนที่จะคำนวณอัตราความชุก (j = ปีก่อนการคำนวณ) ผลรวมของ CP ในแต่ละรายที่ขาดการติดตามจะเท่ากับผลรวมของจำนวนคาดประมาณของผู้ป่วยที่ขาดการติดตามแต่ยังมีชีวิตอยู่ ณ วันที่คำนวณอัตราความชุก

การคำนวณเช่นนี้มีข้อจำกัดที่สำคัญคือ เป็นการคำนวณความชุกสมบูรณ์ จึงทำได้เฉพาะในทะเบียนมะเร็งที่ดำเนินการมายาวนานมากๆ เท่านั้น เช่นที่ Connecticutได้คำนวณความชุก ณ วันที่ 1 มกราคม 1982 โดยที่ทะเบียนได้ดำเนินการมาตั้งแต่ปี 1935 นั่นคือ 47 ปีก่อนการคำนวณ เนื่องจากวิธีนี้จะต้องสะสมผู้ป่วยที่ขาดการติดตามมากพอที่จะครอบคลุมทุกรายที่อาจมีชีวิตอยู่ได้ ณ วันที่คำนวณอัตราความชุกนั้น ดังนั้นจึงเป็นวิธีที่ใช้ไม่ได้กับทะเบียนมะเร็งใดๆ ในประเทศไทย เนื่องจากมีอายุการดำเนินงานไม่ก่อนไปกว่าปี คศ. 1988 ซึ่งหากนับถึงปีสิ้นปี คศ. 2004 ก็จะดำเนินการนานที่สุดเพียง 16 ปีเท่านั้น

ข้อจำกัดอีกประการหนึ่งของวิธีนี้คือ การคำนวณอยู่บนพื้นฐานว่าเมื่อผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งชนิดใดชนิดหนึ่งแล้ว ก็จะเป็น prevalent case ตลอดไปจนกว่าจะเสียชีวิต โดยไม่ได้คำนึงถึงผลของมะเร็งทุติยภูมิที่อาจจะเกิดขึ้นหลังจากนั้น และไม่ได้คำนึงถึงความเป็นไปได้ที่จะถือว่าผู้ป่วยได้หายจากโรคแล้ว (Coldman et al, 1992)

สำหรับทะเบียนมะเร็งที่ดำเนินการมาได้สักระยะหนึ่ง แต่ไม่นานพอที่จะคำนวณอัตราความชุกสมบูรณ์ได้ ก็จำเป็นต้องใช้อัตราความชุกจำกัดช่วงเวลา แม้แต่ SEER เองก็ได้ใช้วิธีนี้ในการคำนวณอัตราความชุกสำหรับทะเบียนมะเร็งแห่งอื่นๆ เช่นกัน (SEER, 2005) โดยมีผู้ใช้วิธีการคำนวณที่แตกต่างกันกับข้อมูลของ SEER (Coldman et al, 1992; Gail et al, 1999; Merrill et al, 2000)

2. วิธีแจงนับ (counting method) ซึ่งวิธีคำนวณได้แสดงไว้ในบทความของ Gail และคณะ (Gail et al, 1999) โดยพื้นฐานของวิธีแจงนับคือการนำอัตราอุบัติการณ์มาคิดร่วมกับสัดส่วนการอยู่รอด โดยจำแนกรายการข้อมูลในทะเบียนเป็นสี่กลุ่มคือ 1. ผู้ที่มีวันวินิจฉัยและเสียชีวิตก่อนจุดเวลาที่ต้องการคำนวณอัตราความชุก 2. ผู้ที่มีวันวินิจฉัยก่อนและมีวันเสียชีวิตหรือวันที่ติดต่อครั้งสุดท้ายหลังจุดเวลาที่คำนวณ 3. ผู้ที่มีวันวินิจฉัยก่อนและไม่ทราบสถานะชีพหลังจุดเวลาที่คำนวณ (มีวันติดต่อครั้งสุดท้ายก่อนจุดเวลาที่คำนวณ) และ 4. ผู้ที่มีวันวินิจฉัยหลังจุดเวลาที่คำนวณ ผู้ป่วยกลุ่มที่สองและสามเท่านั้นที่นำมาแจงนับหาอัตราความชุก สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มที่สองนั้นสามารถนำมานับได้เลย ส่วนผู้ป่วยในกลุ่มที่สามจำเป็นต้องคาดประมาณโอกาสที่จะยังมีชีวิตรอดเสียก่อน โดยทั่วไปจะหาค่าโอกาสที่จะอยู่รอดจากสัดส่วนการอยู่รอดที่คำนวณจากในทะเบียนนั้นเอง แต่ก็มีโอกาสเกิดความลำเอียงแบบ survivorship bias ได้

การคำนวณอัตราความชุกโดยวิธีนี้ มีเงื่อนไขสำคัญที่จะต้องระลึกไว้เสมอในการนำไปใช้อยู่สามประการคือ 1. เป็นอัตราความชุกจำกัดช่วงเวลา ตามรายงานของ SEER ใช้ช่วงเวลา 10 ปี จากปี 1980 ถึง 1989 ในการคำนวณ ทั้งนี้เป็นข้อจำกัดของระยะเวลาในการดำเนินการของทะเบียนมะเร็งนั้นเอง 2. ช่วงเวลาของสัดส่วนการอยู่รอดใช้ช่วงเวลา 5 ปี โดยถือว่าสัดส่วนการอยู่รอดหลัง 5 ปีไปแล้วมีค่าเท่ากับที่เวลา 5 ปี เงื่อนไขนี้เป็นจริงในบางโรค ใกล้เคียงแต่ไม่เป็นความจริงนักในโรคอื่นๆ 3. คิดอัตราความชุกเฉพาะผู้ป่วยที่มีอายุไม่เกินอายุ 50 ปีเท่านั้น เนื่องจากในผู้ที่มีอายุไม่เกิน 50 ปี สัดส่วนการอยู่รอดไม่แปรตามอายุมากนัก

แม้ว่า Gail และคณะแนะนำให้ใช้สัดส่วนการอยู่รอดที่คำนวณโดยวิธี actuarial แต่น่าจะเป็นไปได้ที่จะใช้อัตราการอยู่รอดสัมพัทธ์ (relative survival) เพราะโดยหลักการคำนวณแล้วก็คล้ายกับวิธี actuarial เช่นกัน และทะเบียนมะเร็งในปัจจุบันได้ใช้วิธีนี้ในการหาอัตราการอยู่รอดอยู่แล้ว และนอกจากนี้ในการคำนวณที่แสดงในบทความนั้น จะใช้อัตราส่วนของสัดส่วนการอยู่รอด การใช้อัตราการอยู่รอดสัมพัทธ์แทนนั้น จึงน่าจะตัดอิทธิพลของ expected survival ที่แฝงอยู่ใน relative survival ออกไปได้ และได้ผลเช่นเดียวกับการใช้สัดส่วนการอยู่รอดที่หาโดยวิธี actuarial นั่นเอง

วิธีนี้มีทั้งข้อจำกัดและข้อได้เปรียบเมื่อเทียบกับวิธีการอื่นๆ ที่จะกล่าวต่อไป เนื่องจากใช้ข้อมูลจริงจากในทะเบียนมะเร็ง จึงไม่ต้องอาศัยการแก้สมการทางสถิติ แต่มีข้อจำกัดที่ต้องหาอัตราส่วนของสัดส่วนการอยู่รอดสำหรับผู้ป่วยในกลุ่มสามทุกราย ซึ่งเป็นเรื่องยุ่งยากและใช้เวลาสำหรับทะเบียนที่มีข้อมูลจำนวนมาก

3. วิธีการโมเดลทางสถิติ (statistical modeling) การโมเดลทางสถิติต่างจากวิธีการแจงนับ คือใช้ข้อมูลในทะเบียน ร่วมกับข้อมูลในประชากรมาทำเป็นความสัมพันธ์ทางสถิติเสียก่อน แล้วจึงแก้สมการเพื่อหาอัตราความชุกต่อไป สมการมีฟังก์ชันสองส่วนคูณกันคือ ส่วนของจำนวนผู้ป่วยกับส่วนของการรอดชีวิต มีผู้เสนอวิธีการคำนวณมากกว่าหนึ่งวิธี ซึ่งมีความต่างกันในการโมเดลฟังก์ชันทั้งสอง (ซึ่งอาจสัมพันธ์กันเองอยู่ด้วย) โดยอาจเป็นความสัมพันธ์ระหว่างอัตราอุบัติการณ์กับสัดส่วนการอยู่รอด หรืออัตราอุบัติการณ์กับอัตราตาย หรืออัตราตายกับสัดส่วนการอยู่รอดก็แล้วแต่ ในที่นี้จะกล่าวถึงสองวิธีคือ ก. วิธีการโมเดลโดยใช้อัตราการเปลี่ยนสถานะ (transition rate) และ ข. วิธีการโมเดลโดยใช้ฟังก์ชันอุบัติการณ์

ก. วิธีการโมเดลโดยใช้อัตราการเปลี่ยนสถานะ (transition rate) เป็นวิธีที่แสดงโดย Gail และคณะเช่นกัน (Gail et al, 1999) โดยใช้สมการพื้นฐานเช่นเดียวกับวิธีแจงนับ แต่แทนที่จะหาจำนวนผู้ป่วยโดยนับจำนวนผู้ป่วยในทะเบียนโดยตรง ก็ใช้วิธี derive สมการทางสถิติเพื่อใช้คาดประมาณจำนวนผู้ป่วยแทน โดยอินติเกรตฟังก์ชันของ survival probability ระหว่างช่วงอายุที่สนใจ ซึ่งเป็นฟังก์ชันที่ผู้เขียนเรียกว่า transition intensity

ข. วิธีการโมเดลโดยใช้ฟังก์ชันอุบัติการณ์ (incidence function) เป็นวิธีที่นำเสนอโดย Merrill และคณะ (Merrill et al, 2000) โดยทดสอบกับข้อมูลในทะเบียนมะเร็งของ SEER โดยใช้อัตราความชุกของมะเร็งจากทะเบียนมะเร็ง Connecticut เป็นค่าอ้างอิง

วิธีนี้เป็นการหาโมเดลทางสถิติที่ fit กับข้อมูลที่มีอยู่ โดยตั้งเงื่อนไขเริ่มต้นว่าอัตราความชุกเป็นการอินติเกรตผลคูณของฟังก์ชันของ incidence กับฟังก์ชันของ survival โดยตั้งสมมุติฐานว่า incidence function เป็นฟังก์ชันของอายุและ birth cohort แล้วในที่สุดพิสูจน์ได้ว่า incidence function ของแต่ละ birth cohort เป็นฟังก์ชันของอายุ และมีความสัมพันธ์กันในรูปสมการ logistic ส่วนโมเดลของ survival นั้นใช้ relative survival โดยตั้งสมมุติฐานว่า cumulative relative survival จากอายุหนึ่งถึงอายุที่มากขึ้นเป็นฟังก์ชันของอายุที่วินิจฉัยและอายุที่ยังอยู่รอด โดยมีความสัมพันธ์เป็นฟังก์ชัน Weibull เมื่อแก้สมการทั้งสองได้แล้ว จึงคำนวณอินติเกรตตลอดช่วงอายุทั้งหมด ก็จะได้จำนวนผู้ป่วยที่มีอยู่ในประชากรนั้นๆ แล้วนำมาหารด้วยจำนวนประชากรทั้งหมด ก็จะได้อัตราความชุกคาดประมาณ

เนื่องจากสัดส่วนการอยู่รอดสัมพันธ์อยู่กับอายุดังที่กล่าวแล้วในวิธีแจงนับข้างต้น ดังนั้นวิธีนี้จึงเป็นการนำอายุของผู้ป่วยมาคิดด้วย แทนที่จะตัดผู้ที่มีอายุมากกว่า 50 ปีทิ้งไปเช่นที่ทำในวิธีแจงนับ ทำให้ได้ความชุกสมบูรณ์ และยังนำเอาความสัมพันธ์ระหว่างอัตราอุบัติการณ์กับอายุมาคิดอีกด้วย

การหาอัตราความชุกโดยวิธีนี้ ให้ผลใกล้เคียงกับความชุกสมบูรณ์เมื่อนำไปทดสอบกับข้อมูลของทะเบียนมะเร็ง Connecticutทำให้เป็นที่น่าคิดว่าจะได้ค่าสูงกว่าความชุกจำกัดช่วงอายุเช่นกัน อย่างไรก็ตาม การจะนำไปใช้จริงค่อนจะยุ่งยาก เพราะต้องอาศัยการแก้สมการทางสถิติอย่างซับซ้อน ทะเบียนมะเร็งที่ไม่มีนักสถิติที่มีความเชี่ยวชาญในด้านการโมเดลจะทำเองไม่ได้ อีกทั้งรูปสมการ incidence function และ survival ยังต้องรอผลการทดสอบและยอมรับเมื่อนำไปใช้กับทะเบียนมะเร็งอื่นๆ และในประชากรประเทศอื่นๆ อีกระยะหนึ่ง ซึ่งอาจต้องปรับปรุงแก้ไขรูปสมการทั้งสองอีก จึงพอจะสรุปในเบื้องต้นได้ว่าในขณะนี้ยังไม่ควรนำมาใช้ในการคาดประมาณอัตราความชุกของมะเร็งในประชากรไทย

4. วิธีผสมการแจงนับและโมเดล (mixed counting and modeling) เป็นวิธีที่ใช้โดย EUROPREVAL (Capocaccia et al, 2002; Micheli et al, 2002) ซึ่งประกอบด้วยสองขั้นตอน ขั้นตอนแรกเป็นการหา observed prevalence โดยการสร้าง matrix ของจำนวนเริ่มต้นผู้ป่วยในสามมิติเวลาโดยใช้หน่วยเป็นปี คือ ปีปฏิทิน อายุ และจำนวนปีหลังจากวินิจฉัยโรค แล้วจึงโมเดลหาจำนวนผู้ป่วยที่เหลือในแต่ละเซลล์จากเวลาเริ่มต้นไปจนถึงเวลาสุดท้าย จากนั้นคำนวณ total prevalence โดยหาร observed prevalence ด้วย prevalence completeness index (R) โดยค่า R จะขึ้นกับช่วงเวลาดำเนินการของทะเบียน cancer specific incidence rate จำแนกตามกลุ่มอายุ และ cancer specific survival rate จำแนกตามกลุ่มอายุ

การโมเดลในลักษณะนี้น่าจะทำได้ไม่ยาก เพราะไม่ต้องแก้สมการทางสถิติ เพียงแต่ใช้ข้อมูลที่มีอยู่แล้ว เช่น survival probability function เพื่อคาดประมาณจำนวนผู้ป่วยที่จะอยู่รอดในเวลาที่ผ่านไป จึงเป็นวิธีที่น่าจะทำได้ในทะเบียนมะเร็งของประเทศไทย

สรุปผลการศึกษา

จากการค้นคว้าเอกสารต่างๆ ในการคำนวณอัตราความชุกของโรคมะเร็งนั้น พอจะสรุปได้ว่ามีความเป็นไปได้ที่จะคาดประมาณอัตราความชุกของโรคมะเร็งในประเทศไทยโดยสองวิธีคือ 1. คำนวณอัตราความชุกจำกัดช่วงอายุ 10 ปี โดยวิธีของ Gail และคณะ และ 2. คาดประมาณอัตราความชุกโดยวิธีโมเดลโดยใช้วิธีของ EUROPREVAL ทั้งสองวิธีจะทำได้ทันทีกับข้อมูลทะเบียนมะเร็งในประเทศไทยต่างๆ ที่ดำเนินการมาเกิน 15 ปี ซึ่งได้แก่ทะเบียนมะเร็งเชียงใหม่ ลำปาง ขอนแก่น และสงขลา ส่วนทะเบียนมะเร็งกรุงเทพขาดข้อมูลอัตราการอยู่รอด ซึ่งอาจจะอนุโลมใช้อัตราการอยู่รอดรวม (pooled relative survival) ของประเทศ โดยอาศัยข้อมูลจากทะเบียนมะเร็งภูมิภาคสี่แห่งมาคำนวณรวมกัน

ในที่นี้เห็นว่าวิธีของ EUROPREVAL น่าจะนำมาใช้ในประเทศไทยมากที่สุด เนื่องจากมีเครือข่ายทะเบียนมะเร็งของยุโรปที่มีทะเบียนมะเร็งถึง 38 แห่งใน 17 ประเทศใช้อยู่แล้วเป็นมาตรฐาน แต่ไม่ว่าจะใช้วิธีใดก็ตาม น่าจะต้องมีการศึกษาในรายละเอียดต่อไป เนื่องจากเอกสารที่ตีพิมพ์ในวารสารไม่ให้รายละเอียดมากพอในด้านวิธีการคำนวณทางสถิติบางประการ และไม่ได้แสดง algorithm การคำนวณด้วยโปรแกรมคอมพิวเตอร์

เอกสารอ้างอิง

Capocaccia R., Colonna M., Corazziari I., et al (2002) Measuring cancer prevalence in Europe: the EUROPREVAL project. Ann Oncol, 13, 831-839.

Coldman A.J., McBride M.L., Braun T. (1992) Calculating the prevalence of cancer. Stat Med, 11, 1579-1589.

Feldman A.R., Kessler L., Myers M.H., Naughton M.D. (1986) The prevalence of cancer: estimates based on the Connecticut Tumour Registry. New England J Med, 315, 1394-1397.

Gail M.H., Kessler L., Midthune D., Scoppa S. (1999) Two approaches for estimating disease prevalence from population-based registries of incidence and total mortality. Biometrics, 55, 1137-1144.

Merrill R.M., Capocaccia R., Feuer E.J., Mariotto A. (2000) Cancer prevalence estimates based on tumour registry data in the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program. Internatl J Epidemiol, 29, 197-207.

Micheli A., Mugno E., Krogh V., et al (2002) Cancer prevalence in European registry areas. Ann Oncol, 13, 840-865.

SEER (2005) Overview of cancer prevalence statistics. Available at: http://srab.cancer.gov/prevalence/, accessed 25/06/2005.

# posted by hutcha sriplung @ 08:34